新型PARP抑制剂新星:维利帕尼

2019-08-25 22:25 来源:未知

肿瘤电场疗法(Tumor Treating Fields)是一种使用特定频率的电场来破坏实体肿瘤癌细胞分裂的疗法。Novocure公司的商业化肿瘤电场疗法已被批准用于治疗患有胶质母细胞瘤的成年患者,同时Novocure正在进行临床试验,研究肿瘤电场疗法治疗间皮瘤、脑转移瘤、非小细胞肺癌、胰腺癌、卵巢癌和肝癌的有效性和安全性。Novocure近日宣布将进行INNOVATE-3试验,这是一项关键性试验,旨在测试肿瘤电场疗法与紫杉醇联合治疗复发性铂类耐药性卵巢癌的有效性。

卵巢癌是最具攻击性的癌症之一,大多数卵巢癌患者被诊断为晚期,这使得该疾病难以治疗。目前的治疗选择对于这些患者来说是远远不够的。INNOVATE-3是一项前瞻性的开放性研究,将招募540例复发性铂类耐药性卵巢癌患者,患者将被随机分配接受紫杉醇单药治疗或紫杉醇与肿瘤电场疗法相结合。主要终点是总生存期,次要终点包括无进展生存期、客观反应率、不良事件的严重程度和发生率。

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PD-1免疫检查点抑制剂进入市场仅仅三年时间,已经被美国FDA、欧盟和日本批准用于非小细胞肺癌、胃癌、肾细胞癌、肝癌和MSI-H的结直肠癌等很多癌症晚期治疗。虽然被广泛使用,而且被一些患者称为治疗癌症的“广谱”药物。但却无法回避效率不高这个事实。一方面研究者通过查找对应的免疫检查点,比如PD-L1或TMB的表达高低来提前判定来提高有效率。另外一些研究者另辟蹊径,通过联合用药的方式来增加有效性。根据美国癌症研究所统计:有超过1100多个联合用药的试验。其中有些已经取得了较好的效果。

原标题:新型PARP抑制剂新星:维利帕尼

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导读

较早被批准的Opdivo联合Yervoy(纳武单抗联合伊匹单抗,很多人简称O Y)用于一线BRAF野生或突变的转移恶性黑色素瘤。对比单药Opdivo的无进展生存期分别为为11.5个月VS 6.9个月,客观缓解率为50% VS 40%。

聚ADP核糖聚合酶(Poly ADP-ribose Polymerase,PARP)是一种DNA修复酶,在DNA修复通路中起关键作用。PARP抑制剂通过抑制肿瘤细胞DNA损伤修复、促进肿瘤细胞发生凋亡,从而可增强放疗以及烷化剂和铂类药物化疗的疗效。携带BRCA突变的肿瘤细胞对PARP抑制剂的敏感度高,特别是乳腺癌和卵巢癌。FDA已批准3个PARP抑制剂上市,奥拉帕尼、鲁卡帕尼、尼拉帕尼,用于治疗卵巢癌。

5月,FDA基于临床试验Keynote-021的临床数据,加速批准了Keytruda联合化疗(培美曲塞和卡铂)一线用于排除EGFR和ALK、ROS1敏感突变的非鳞(腺)非小细胞肺癌患者。而且无需对PD-L1表达的检测。

作者:haixin

对于这项联合实验,泰和国际医院的医生引用参与试验教授的观点评价联合治疗,“Keytruda联合化疗在有效率和无进展生存期方面体现出的持续的优势,巩固了联合治疗在晚期NSCLC患者治疗中的重要地位,无论PD-L1是否表达。”

Veliparib

最有可能获得批准的第三种联合治疗方案是:III期的atezolizumab(阿特珠单抗) 贝伐单抗 化疗的三联疗法

本文着重介绍是另一种PARP抑制剂:维利帕尼(Veliparib,ABT-888),是由Abbott公司研发的一种新型的强效PARP-1和PARP-2抑制剂。

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Phase 0 临床研究

该治疗方案是(PD-L1抑制剂atezolizumab(TECENTRIQ)、VEGF血管抑制剂抑制剂bevacizumab(Avastin;贝伐单抗,国内药物名称是安维汀)、以及化疗药物(紫杉醇 卡铂)组成。)用一线用于晚期非鳞非小细胞肺癌。

2009年,Kummar等[1]进行了首次Veliparib Phase 0期试验,该研究评价单次口服Veliparib 10、25、50mg对肿瘤组织的影响,结果显示:未见明显细胞毒性;单剂量(25或50mg)治疗后3~6h,4例肿瘤活性组织中聚ADP核糖水平降低90%以上。本试验在5个月内完成,免去了Veliparib单独给药的正式I期试验,0期试验后将直接进行Veliparib与其他抗癌药物联合使用的I期临床试验。

试验详情:2017年11月21日,免疫三联疗法取得突破:其非小细胞肺癌三联疗法在III期临床试验中显著延长了患者的无进展生存期(PFS),达到了共同主要临床终点。罗氏有望为肺癌患者带来全新一线疗法,改变非小细胞肺癌的治疗标准。

phase I 临床研究

该项研究共招募了1202名IV期非鳞状非小细胞肺癌患者,这些患者都没有接受过针对这一晚期疾病的化疗。以1:1:1的比例,被随机分为三组。

Veliparib的Ⅰ期临床[2]是联合环磷酰胺(CTX)的安全性研究并行剂量爬坡以确定MTD。该研究共招募了35例晚期实体瘤及淋巴瘤患者,其中13例患者存在BRCA突变。结果显示Veliparib的MTD浓度为60mg,表现出很好的安全性、药物代谢动力学和药物效应动力学性能。另外受试患者中13例取得临床获益,BRCA突变患者中9例获得疾病控制。

第一组:接受atezolizumab与化疗的联合治疗(PD-L1抗体atezolizumab 卡铂 紫杉醇);

phase II临床研究

第二组:接受三联疗法(PD-L1抗体atezolizumab 贝伐单抗 卡铂 紫杉醇);

卵巢癌

第三组:接受bevacizumab与化疗的联合治疗(贝伐单抗 卡铂 紫杉醇)(目前的标准一线疗法)。

卵巢癌是FDA已批准3个PARP抑制剂(Olaparib、Rucaparib、Niraparib)的适应证。

研究结果显示:相对于只接受当下标准一线疗法的患者,接受三联疗法的患者其无进展生存期(PFS)有显著延长,达到了该研究的共同主要终点。此外,研究人员分别在无ALK或EGFR突变、或是带有T效应细胞特征基因表达的患者人群中做了分析,而两组人群的数据均为显著。

Coleman等[3]在妇科肿瘤学组研究评价Veliparib治疗BRCA突变的复发性卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌的疗效,入组50例患者,其中30例为铂耐药性复发(60%),20例为铂敏感性复发(40%),入选者之前至少接受过三种不同的化疗方案,试验中给予患者Veliparib单药口服,400mg,每日2次,28天为1个疗程。

癌症患者在接受传统的肿瘤治疗方法治疗时都要承受很大的病痛,有些患者甚至会放弃治疗。在治疗肿瘤的同时减少病痛是每个肿瘤患者都盼望的。我们希望PD-L1抑制剂的阿特珠单抗的三联疗法能取得更好的临床结果,也能顺利获批,为非小细胞肺癌患者带来全新一线疗法,带来更有效的治疗。

结果显示,ORR为26%(90%CI:16%~38%,CR:2,PR:11);其中对铂类药物耐药的患者ORR为20%,对铂类药物敏感的患者ORR为35%。中位PFS为8.1个月,44%的患者缓解期>6个月。2级事件>10%例:恶心(46%)、疲劳(26%)、呕吐(18%)、贫血(14%)。由此可见,Veliparib治疗BRCA突变的复发性卵巢癌临床有效,毒性可耐受。

目前这个联合用药的方案还未获得批准,而且联合虽然效果会更好,往往也会导致副作用的增加。需要由专业的医生综合患者的情况给予判断,请勿随意使用。更多的问题欢迎留言与我们交流或关注微信HWJYBJ。

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乳腺癌

三阴性乳腺癌(TNBC)是指雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2 (HER2)均为阴性,是预后较差的一种乳腺癌,目前还缺乏行之有效的治疗方案。

新英格兰医学杂志(NEJM)报道一项适应性的I-SPY 2二期临床试验[4],Veliparib和卡铂(CBP)联用作为辅助疗法,主要实验终点是病理学完全缓解(pCR)。其中三阴乳腺癌(亚组)治疗组有72位患者参与,对照组有44位受试者。结果发现治疗组pCR率为51%,明显高于标准化疗组的26%。模型计算指出这个临床研究进入三期试验有88%的成功可能性。I-SPY 2研究提示Veliparib联合CBP对于复发风险高的三阴性乳腺癌和标准疗法相比明显提高了疗效。

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phase III临床研究

目前该药物正在美国进行临床试验用于不同肿瘤的治疗,其中包括今年刚启动的2项III期关于乳腺癌的临床试验。

三阴性乳腺癌

维利帕尼(Veliparib)与化疗药物卡铂(CBP)联合用于早期、三阴性乳腺癌的安全性和有效性, 这项临床试验分为三组,将进行Veliparib 卡铂或安慰剂 卡铂与标准新辅助化疗的对比(NCT02032277)。

HER2阴性、BRCA1/2阳性乳腺癌

维利帕尼(Veliparib)作为一款一线治疗药物与化疗联合用于治疗乳腺癌,这项研究将在HER2阴性、BRCA1/2阳性乳腺癌患者身上对比Veliparib与化疗药物紫杉醇和卡铂联合用药与单纯化疗的效果(NCT02163694)。

PARP抑制剂的临床开发

最初开发PARP抑制剂的目的是将PARP与其它造成癌细胞DNA损伤的疗法 (如放疗和化疗) 一起使用,通过削弱癌细胞修复DNA损伤的能力来增强其它疗法的疗效。但是在2005年,研究人员发现携带BRCA突变的肿瘤细胞对PARP抑制剂的敏感度是携带野生型BRCA基因的肿瘤细胞的1000倍。这一重大发现大幅度推进了PARP抑制剂作为单一疗法在临床上的应用。

2014年12月19日,FDA批准Olaparib用于治疗既往接受过两次以上治疗且携带种系BRCA突变的晚期卵巢癌患者,这是第一种利用合成致死概念获得FDA批准的抗肿瘤药物。

2016年12月19日,FDA批准Rucaparib用于治疗携带种系或体细胞BRCA基因突变且至少接受过两种治疗方案的晚期卵巢癌。

➤2017年03月27日,FDA批准Niraparib用于接受铂类药物治疗后完全应答或部分应答但又复发的成人卵巢上皮癌、输卵管癌和原发性腹膜癌的维持治疗,而且无需检测BRCA基因型。

PARP抑制剂

研发公司

研发阶段

奥拉帕尼(Olaparib)

AstraZeneca

批准上市:卵巢癌

III期临床:乳腺癌

II期临床:前列腺癌

鲁卡帕尼(Rucaparib)

Clovis Oncology

批准上市:卵巢癌

尼拉帕尼(Niraparib)

TESARO

批准上市:卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌

III期临床:乳腺癌

Veliparib三期的临床研究正在进行中,我们期待其研究成果,以支持其在恶性肿瘤的疗效,给患者提高更多的选择。

PARP抑制剂组合疗法的前景

➤虽然开发PARP抑制剂的最初目的是让肿瘤细胞对导致DNA损伤的化疗更敏感,但是PARP抑制剂与化疗的组合疗法在临床表现上参次不齐。主要的原因是化疗对健康细胞的毒副作用往往限制可以使用的药物剂量,而与PARP抑制剂联合使用通常会增强对健康细胞的毒副作用。目前临床前研究表明,由高剂量的PARP抑制剂与相对低剂量的化疗构成的组合疗法能够达到抑制肿瘤细胞增殖的效果。这种组合的安全性和有效性正在接受临床试验的检验。

➤临床前研究显示如PI3激酶信号通路抑制剂等一系列靶向药物可以导致或加强肿瘤细胞的HRR缺陷,使肿瘤细胞对PARP抑制剂更为敏感。另外一种策略是将PARP抑制剂与扰乱肿瘤细胞暂停细胞周期能力的药物进行组合。因为肿瘤细胞需要暂停细胞周期才能进行DNA修复,扰乱这一功能的药物可能让肿瘤细胞对PARP抑制剂更为敏感。

PARP抑制剂与抑制CTLA4和PD1/PDL-1功能的免疫检查点抑制剂组成的联合疗法也在接受临床试验的检测。这一组合的理由是具备HRR缺陷的肿瘤大多携带更多基因突变,因而可能产生更多的新抗原,这会诱发更强的抗癌免疫反应。

参考文献

[1] Kummar S, Kinders R, Gutierrez M E, et al. Phase 0 Clinical Trial of the Poly (ADP-Ribose) Polymerase Inhibitor ABT-888 in Patients With Advanced Malignancies[J]. Journal of Clinical Oncology, 2009, 27(16):2705-2711.

[2] Kummar S, Ji J, Morgan R, et al. A phase I study of veliparib in combination with metronomic cyclophosphamide in adults with refractory solid tumors and lymphomas[J]. Clinical Cancer Research An Official Journal of the American Association for Cancer Research, 2012, 18(6):1726-1734.

[3] Coleman RL, Sill MW, Bell-McGuinn K, et al. A phase II evaluation of the potent, highly selective PARP inhibitor veliparib in the treatment of persistent or recurrent epithelial ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer in patients who carry a germline BRCA1 or BRCA2 mutation - An NRG On[J]. Gynecologic Oncology, 2013, 130(1):e168-e168.

[4] Rugo H S, Olopade O I, Demichele A, et al. Adaptive Randomization of Veliparib-Carboplatin Treatment in Breast Cancer[J]. N Engl J Med, 2016, 375(1):23-34.

[5] Lord C J, Ashworth A. PARP inhibitors: Synthetic lethality in the clinic[J]. Science, 2017, 355(6330):1152-1158.

1.乳腺癌靶向治疗新星:PARP抑制剂

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