2016年原发性肝癌放疗共识

2019-12-08 09:13 来源:未知

对肝癌患者来说,虽然手术切除和消融治疗是目前能够达到根治的两种手术方法,但术后复发也是很常见的,术后3年的复发率约为40-50%,术后5年的复发率则高达60-70%。以下内容通过介绍肝癌术后复发的原因、治疗、防治三方面为大家解答,希望能为有相同问题并在治疗路上举棋不定的觅友带来帮助。肝癌复发的原因是什么?一种是癌细胞残留这是由于肝癌(特别是瘤体较大的肝癌)容易出现癌周组织侵犯和血管癌栓形成。因此,即使将肝癌瘤体完整切除或消融,对已经进入小血管的癌细胞以及远离瘤体的微小癌灶,也难以发现和切除。这些癌细胞残留下来后可以继续生长,造成肝癌术后复发,正如“野火烧不尽,春风吹又生”。它约占复发性肝癌的80%~90%,大多数发生在术后3-6个月。另一种实质上是又一个新生的肿瘤其发生机理与首次原发性肝癌相同,肝癌患者大部分都患有乙型肝炎,如果术后没有进行规范化抗病毒治疗,在患者免疫力低下时,病毒很容易再次破坏肝脏细胞,导致肝细胞恶变,导致肿瘤复发。这类复发约占复发性肝癌的10%~20%,通常在术后1年以上发生。肝癌复发后怎么治疗复发性肝癌患者多有乙型肝炎、肝硬化背景,因肝功能持续恶化或术后剩余肝体积不足等原因,导致患者难以耐受再次手术切除。因此,对于部分合并肝硬化、门静脉癌栓的复发性肝癌患者,制订“控制肿瘤”的治疗方案,对改善患者预后更为安全和有效。肝癌术后复发虽然预示效果不佳,但也并非不可治愈,如果正确选择科学合理的治疗方法,仍可获得良好的治疗效果,其中包括肝动脉化疗栓塞、再次消融、放射性粒子植入术、酒精注射等。个性化选择上述治疗的结合,是有效提高复发性肝癌远期生存率的关键。广州医科大学附属第二医院微创介入科主任朱康顺教授,在复发性肝癌治疗上积累了丰富的经验。下面为大家介绍微创介入治疗主要治疗技术和治疗方法。①“灌”:肿瘤动脉化疗灌注术,直接把导管插入至肿瘤供血血管,通过向肿瘤供血动脉内灌注化疗药物,来“毒死”肿瘤,其局部药物浓度高,全身毒副作用小,相对于外科手术“动刀开胸开腹”,内科放化疗“杀敌一千,自损八百”,真正做到绿色微创治疗的目的。②“堵”:肿瘤动脉栓塞术,直接把导管插入至肿瘤供血血管,通过向肿瘤供血动脉内注入栓塞物质,堵塞肿瘤血管,导致肿瘤缺血、缺氧,达到抑制肿瘤生长、促使肿瘤细胞坏死、凋亡,达到“断其粮草”、“饿死”肿瘤的目的。我们经常把“灌”、“堵”相结合,就形成了肿瘤动脉化疗栓塞术,从而取得1 1>2的治疗效果,目前被公认为肝癌非手术治疗的最常用方法之一。③“烧”:射频消融术、微波消融术,是把一根直径两三毫米的穿刺针插入到肿瘤内,通过针尖产生100℃以上的高温直接把肿瘤“烧死”的方法,这样就减少了患者在过去必须承受的大创口手术之苦,也避免了正常脏器的损伤。消融技术不仅应用于直径小于3cm的小肝癌,对于大肝癌,多与TACE联合往往也能达到很好的效果。④“照”:放射性粒子植入术,是一种通过细针直接穿刺至肿瘤内,将I125放射性粒子植入肿瘤内部,通过其放射性以“照射”来摧毁肿瘤的治疗手段。I125放射性粒子对于肿瘤细胞无限增殖具有很好杀伤作用,通过将放射源准确的植入肿瘤内,并根据肿瘤体积、密度以及邻近重要器官的关联进行合理的分布,达到“定向爆破”的目的,从最大程度上对癌细胞进行杀灭而最小程度的损伤正常组织及功能,从而起到良好的控制肿瘤发展的作用和止痛作用。粒子治疗技术多应用在门静脉癌栓、腹腔转移、不能做消融或TACE治疗的病灶、骨转移者。3如何预防如何预防肿瘤复发①哪些情况预示肝癌复发?临床病理因素如脉管侵犯(包括脉管癌栓、胆管癌栓、肝静脉癌栓等)、循环肿瘤细胞增多、肿瘤低分化、淋巴结转移、卫星灶、肿瘤数目≥3个、无完整包膜、AFP明显升高、肿瘤>5cm等都提示肝癌高复发和预后不良。肝癌患者术前AFP升高,术后降至正常,如复查AFP明显升高,提示肝癌复发。若术前AFP为正常,术后定期复查胸部、上腹部CT中提示异常病灶,增强扫描明显强化,或随访提示逐渐增大的,提示肝癌复发。②定期复诊肝癌治疗后的定期随访是提高肝癌患者生存率的关键,是患者特别不可忽视的环节。随访的监测内容,主要是肝脏影像学检查、肝癌标志物甲胎蛋白检查、肝炎病毒定量和肝功能检查。根据医生的建议,先可选择经济实惠的超声检查筛选,如发现可疑病灶可选择CT和MR,MRI肝胆特异对比剂增强扫描,可鉴别消融后坏死灶、出血灶、再生结节以及复发性肝癌,是国际上公认的准确的影像学检查方法。如发现甲胎蛋白升高,需要高度重视,咨询专科医生协助完成检查和诊断。乙肝相关性肝癌随访频率在术后2年内应每3-4个月1次;2年以后,可每4-6个月1次;5年以后依然正常,可每6个月随访1次。一旦发现新的癌细胞就要及时“赶尽杀绝”,及时治疗则生存率明显提高。③全身治疗手术治疗是一方面,更重要的是坚持基础疾病的综合治疗,如服用抗病毒药物控制乙肝病毒发作,服用护肝药物改善肝功能,注射胸腺肽提高机体免疫力,辅助应用索拉非尼、槐耳颗粒、安替可等抗肿瘤药物,可以有效预防肝癌复发。特别提醒的是,肝炎病毒定量的检测非常重要,如发现超过正常值,要及时咨询医生是否抗病毒治疗和调整药物种类。

原标题:干货 一份诚意满满的肝癌治疗总结

中华医学会放射肿瘤学分会 、中国生物医学工程学会精确放疗分会肝癌学组、消化系统肿瘤专家委员会、中国研究型医院学会放射肿瘤学分会肝癌学组

目前我国原发性肝癌的发病率排在恶性肿瘤第四位,死亡率居第三位,严重威胁我国人民的生命和健康,乙肝-肝硬化-肝癌三部曲是我国肝癌发病的“特色”。

2015年我国原发性肝癌发病人数为46.6万人,死亡42.2万人,超过世界原发性肝癌发病总数的一半。为此,很多肝癌治疗相关学会都制订了原发性肝癌(主要是肝细胞肝癌)的诊治指南、共识或规范。原发性肝癌放疗已得到这些学会的认可,并写入指南、共识或规范。然而,这些指南、共识或规范,未对原发性肝癌放疗的系列问题展开详细阐述。本共识仅对原发性肝癌的放疗部分进行论述,不讨论其诊断及其他治疗方式。

研究显示,如果没有得到适当治疗,20%~30%的慢性乙肝会进展为肝硬化和(或)肝癌,在全球的肝硬化和肝癌患者中,因乙肝引起约为60%和80%。

本共识采用循证医学等级(见表1),将证据级别和推荐强度相结合,证据级别可信度从高到低分为A、B、C,推荐强度从强到弱分为1和2。推荐强度主要考虑证据的质量、患者对治疗效果的关注程度、治疗方法的利弊和简便程度、治疗价格和资源获取等。

曾经治疗1例原发性肝癌患者,患者父亲因肝癌去世,哥哥乙肝肝硬化,因肿瘤负荷过大,加上经济负担,患者最终选择姑息治疗。从发病到去世不到2个月的时间,年仅29岁,剩下年迈的母亲和年仅3岁的孩子。

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面对这种情形我们唯一能做的就是建议患者家属(尤其是孩子)进行乙肝检测,如果确诊及时治疗并定期复查。

肝细胞肝癌

中国是乙肝大国,也是肝癌大国,肝癌的治疗虽然近些年取得了较大的进步,但整体情况不容乐观。肝癌治疗领域的特点是多方法、多学科共存。

**1.推荐:
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因此,肝癌诊疗须重视多学科诊疗团队的模式,从而避免单科治疗的局限性。

(1)肝细胞肝癌患者无论肿瘤位于何处,都可以考虑外放疗可能带来的好处,但肝功能为Child-Pugh C是肝内病灶放疗的相对禁忌;循证级别B1;(2)小肝细胞肝癌不宜手术切除者,SBRT与射频消融一样,作为不能手术的肝细胞肝癌的替代治疗手段;循证级别B1;(3)肝细胞肝癌窄切缘需要术后辅助放疗;循证级别B1;(4)对局限于肝内的肝细胞肝癌,接受介入栓塞化疗后有肿瘤残存者,外放疗可以补充介入治疗的不足,巩固疗效,延长患者生存期;循证级别B1;(5)肝细胞肝癌伴有门静脉或下腔静脉癌栓者,应给予外放疗;循证级别B1;(6)肝细胞肝癌肝外转移(淋巴结、骨、肾上腺、肺、脑转移等),转移灶浸润、压迫导致的症状如疼痛、黄疸、咳嗽等,外放疗可以有效缓解症状,提高生存质量;循证级别B1;(7)肝功能为Child-Pugh A者,全肝耐受放疗剂量为28~30 Gy (常规分割)或23 Gy (4~8 Gy大分割),V30≤60%;循证级别B1。

目前原发性肝癌的治疗手段主要包括手术、介入、消融、放化疗、靶向、免疫治疗等。

2.外放疗:

一、肝切除术

(1)对不同病期的肝细胞肝癌都可以获益

(一)肝癌切除适应证

①小肝癌的SBRT:

  1. 肝脏储备功能良好的Ia期、Ib期和IIa期肝癌是手术切除的首选适应证。

肝内肿瘤的SBRT主要针对小的肝细胞肝癌。日本Sanuki等报道185例直径<5 cm的肝细胞肝癌接受SBRT,3年LC、OS率分别为91%、70%。我国报道的5年OS率为64%,与文献报道的小肝癌外科手术切除或肝移植的生存情况相似。美国报道224例不能手术切除的小肝细胞肝癌,其中161例接受射频消融,63例接受SBRT,回顾性分析显示射频消融和SBRT的1、2年OS率比较分别为70%、74%,和53%、46%,两组无显著差别。因此,SBRT可作为不宜手术切除小肝癌的替代治疗手段。

2. 在部分IIb期和IIIa期肝癌患者中,手术切除有可能获得比其他治疗方式更好的效果。相关研究结果显示,肿瘤数目≤3枚的多发性肝癌患者可能从手术获益,若肿瘤数目>3枚,即使已手术切除,在多数情况下其疗效也并不优于经导管肝动脉化疗栓塞术(TACE)等非手术治疗方式。 

②肝移植前的放疗:

  1. 对于其他IIb期和IIIa期肝癌,如有以下情况也可考虑手术切除:

符合肝移植适应证的肝细胞肝癌患者,原位肝移植是最有效的治疗手段。但由于肝脏供体数量有限,许多患者在较长的肝源等待过程中发生肿瘤进展,从而丧失最佳的治疗机会。因此,在肝源等待过程中的衔接治疗对延缓肿瘤进展就显得非常重要。美国Rochester大学医学中心和密西根William Beaumont医院报道了18例移植前接受SBRT的肝细胞肝癌患者,中位放疗剂量为50 Gy分10次,10例病灶出现病理性坏死,没有≥3级胃肠道反应和放射性肝损伤的发生;放疗后的中位肝源等待期为6.3个月,其中12例患者成功地接受了肝切除或肝移植术;术后中位随访期为19.6个月,所有患者均存活。关于肝癌肝移植前放疗,相似的报道还有很多。因此,SBRT是肝癌患者肝移植前肝源等待期间的一种安全有效的衔接治疗,能够在移植前缩小或控制肿瘤,提高生存获益,应受到更多重视。

肿瘤数目>3枚,但肿瘤局限在同一段或同侧半肝者;

③巩固肝内肿瘤的介入治疗效果:

可同时行术中射频消融处理切除范围外的病灶;

临床资料证实,对局限于肝内的不能切除的肝细胞肝癌病灶,如果介入栓塞化疗(TACE)后碘油沉积不佳,结合外放疗可以提高疗效。尤其是肿块>5 cm的病灶,TACE很难达到肿瘤完全缺血坏死。这是由于大的肿瘤存有肝动脉与门静脉的双重血供,TACE即使将肿瘤的供血动脉完全栓塞,门静脉血供仍存在,不能完全阻断肝内肿瘤供血,致使肿瘤残留,而残留的肿瘤细胞则是日后复发、转移的根源。因此,TACE结合放疗可以弥补单纯TACE的不足。国内回顾性资料显示TACE结合外放疗与单纯介入治疗的2、3年OS率分别为42.3%和26.5%、24.0%和11.1%(P=0.026)。韩国的回顾性研究显示,TACE结合外放疗与单纯TACE的2年OS率分别为36.8%和14.3%(P=0.001)。综合国内外的相关报道,TACE联合外放疗的肝细胞癌患者2年OS率为50%~60%,3年OS率较单纯TACE提高10%~28%。

合并门静脉主干或分支癌栓者,若肿瘤局限于半肝,且预期术中癌栓可完整切除或取净,可考虑手术切除肿瘤并经门静脉取栓;

④伴门静脉或下腔静脉癌栓接受外放疗:

合并胆管癌栓且伴有梗阻性黄疸,肝内病灶亦可切除的患者;

伴有静脉癌栓的肝细胞肝癌患者预后很差,中位自然生存期仅3~4个月。肝细胞肝癌伴门静脉或下腔静脉癌栓的回顾性分析,比较同期接受与不接受放疗患者的中位生存期,我国报道为8.0个月和4.0个月,日本报道为10.0个月和3.6个月,韩国报道为11.7个月和4.7个月,我国台湾报道为7.0个月和3.9个月。以上4个回顾性研究的单因素和多因素分析均支持放疗可显著延长患者生存期(P<0.01)。另有研究显示,对可手术切除的肝细胞肝癌伴门静脉癌栓患者,186例接受手术切除,185例接受包括原发灶和静脉癌栓的3DCRT,中位放疗剂量为40 Gy (30~52 Gy),两组均结合TACE,放疗组中位生存期为12.3个月,手术组为10.0个月,两组间生存曲线有显著性差异(P=0.029),多因素分析也显示放疗有益于患者生存。

伴有肝门部淋巴结转移者,切除肿瘤的同时行淋巴结清扫或术后外放疗;

⑤肝细胞肝癌窄切缘术后的辅助外放疗:

周围脏器受侵犯,但可一并切除者。

中央型肝癌是指与门静脉分叉部、三支主肝静脉、下腔静脉汇合部和肝后下腔静脉主干距离≤1 cm的肝癌。对于大部分中央型肝癌(位于肝脏Ⅳ、Ⅴ和Ⅷ段)和小部分外周型肝癌(位于肝脏Ⅱ、Ⅲ、Ⅵ和Ⅶ段),肿瘤邻近或累及肝门部血管主干,即使手术切除肿瘤,也难以满足切缘安全界>1 cm要求,甚至部分患者手术切缘为阳性,从而影响疗效。针对这类患者,中国医学科学院肿瘤医院首次报道了肝细胞肝癌窄切缘术后辅助放疗的结果:研究纳入181例患者,分别为窄切缘手术联合术后放疗组33例、单纯窄切缘手术组83例、宽切缘手术组65例,3个组3年OS率和DFS率分别为89.1%和64.2%、67.7%和52.2%、86.0%和60.1%;与宽切缘组相比,窄切缘手术联合术后放疗组的OS率(P=0.957)和DFS率(P=0.972)均与之相近;与单纯窄切缘手术组相比,窄切缘手术联合术后放疗组的OS率(P=0.009)和DFS率(P=0.038)均有显著优势。该研究显示术后辅助放疗可弥补窄切缘手术的不足,而且未带来严重的不良反应,为前瞻性研究奠定了基础。

(二)肝癌根治性切除标准

⑥外放疗成为肝外转移灶的优势治疗手段:

术中判断标准:

肝细胞肝癌肝外转移包括淋巴结转移、肺转移、骨转移、肾上腺转移、脑转移等。这些情况需要进行包括放疗在内的多学科综合治疗。回顾性研究将伴有淋巴结转移的肝细胞癌病人分为接受和不接受外放疗两组,结果发现接受外放疗组中位生存期为9.4个月,不接受放疗组中位生存期为3.3个月,单因素和多因素分析都有显著差异(P<0.001)。多个报道显示外放疗对肝细胞肝癌的淋巴结转移是安全有效的;对肝细胞肝癌的肾上腺、骨或软组织转移、肺转移或脑转移,外放疗可使转移灶缩小、症状缓解,从而带来临床获益。

肝静脉、门静脉、胆管以及下腔静脉未见肉眼癌栓;

⑦小结:

无邻近脏器侵犯,无肝门淋巴结或远处转移;

尽管不同病期肝细胞肝癌放疗的循证医学证据级别不是很高,但其他治疗手段也未有更高的循证医学证据或更好的治疗效果;尽管中晚期肝细胞肝癌患者接受外放疗往往以姑息减症为目的,但应充分考虑放疗可能带来的好处,并鼓励进行高级别的前瞻性临床研究。

肝脏切缘距肿瘤边界>1.0cm;如切缘<1.0cm,但切除肝断面组织学检查无肿瘤细胞残留,即切缘阴性。

(2)肝细胞肝癌外放疗技术

术后判断标准:

①放疗的目的:

术后2个月行超声、CT、MRI(必须有其中2项)检查未发现肿瘤病灶;

放疗目的分为根治性、姑息性和辅助性(术前或术后)放疗。小肝细胞肝癌的SBRT应该以根治性为目的。除此之外,中晚期肝细胞肝癌的放疗基本上属于姑息性放疗。姑息性放疗目的是减轻患者疼痛、梗阻或出血等症状,或使得肿瘤发展减缓,从而有效延长患者生存期。对局限于肝内的中晚期肝细胞肝癌,通过姑息性放疗,一部分患者可出现肿瘤缩小或降期,从而获得手术切除的机会(包括肝移植),属于转化治疗。对于窄切缘或裸切缘术后的肝细胞肝癌患者,术后辅助放疗可降低复发率,提高OS率。

如术前甲胎蛋白(AFP)升高,则要求术后2个月AFP定量测定,其水平在正常范围(极个别患者AFP降至正常的时间超过2个月)。

②放疗靶区确定:

(三)术前治疗

原发性肝细胞肝癌不仅会浸润周围的肝组织,还会通过淋巴管途径转移。因此,我们把肿瘤靶区视为两部分,一部分是肉眼或影像学上的可见病灶(GTV);另一部分是肉眼或影像学上看不见的病灶,需借助显微镜方能看到肿瘤细胞,或成为日后复发转移的常见区域,称为亚临床灶,如肿瘤边缘的微浸润灶和潜在转移危险的淋巴结引流区。放疗科医生把亚临床灶和可见病灶合在一起,统称为CTV。肝细胞肝癌出现淋巴引流区转移相当少见,因此,CTV一般不包括淋巴引流区。对于已经出现淋巴结转移的患者,CTV应包括其所在的淋巴引流区。其余情况(如局限于肝内、癌栓、肾上腺转移、肺转移等)的CTV根据不同的照射技术,在影像学可见病灶的基础上外扩0~4 mm。肝内病灶的GTV勾画必须结合动脉相、静脉相互相参考;MRI对肝内病灶显示较清楚,PET-CT可以了解肝外病灶情况,GTV勾画应尽量参考多种影像学资料。肝癌放疗野设计的一个重要原则是充分利用正常肝组织所具有的强大再生能力。在设计放射野时,尤其是大肝癌,最好能保留一部分正常肝组织不受照射,让这部分正常肝组织在大部分肝脏受到照射情况下得以再生。

术前TACE可使部分患者的肿瘤缩小后再切除;

③放疗剂量确定:

经门静脉栓塞(PVE)或门静脉结扎(PVL)主瘤所在半肝,使余肝代偿性增大后再切除;

必须明确以下3个问题:肿瘤受量;肿瘤周围正常组织受量;非常规分割剂量如何换算为常规分割剂量。SBRT属于根治性放疗,最佳的剂量分割模式目前还没有统一的标准,文献报道的放疗剂量跨度很大,总剂量24~60 Gy,分割次数3~10次。有研究认为高剂量的照射能提高治疗效果,比如Jang等报道82例行SBRT的肝癌患者,其中高剂量组(>54 Gy分3次)的4.5年LC率和OS率分别为100%和68%,明显高于低剂量组。也有研究显示较低剂量的照射也能取得较好的效果,比如日本报道185例小肝细胞肝癌患者,总剂量为40 Gy或35 Gy,分5次照射,3年LC率和OS率分别为91%和70%。我们建议在肝脏及周围脏器可耐受的前提下,尽量给予较高的照射剂量。对姑息性放疗的肝细胞肝癌患者,肿瘤的放疗剂量取决于全肝和(或)周围脏器的耐受量。肝脏放射耐受剂量视患者肝功能情况及每次的分割剂量有所不同。正常肝体积也是影响因素。肝功能为Child-Pugh A者,3DCRT时常规分割放疗全肝耐受量为28~30 Gy,或非常规分割放疗全肝耐受量为23 Gy (4~8 Gy/次),或常规分割放疗肝脏耐受量V30<60%;SBRT时,正常肝体积>700 cm3<15 Gy分3次,或正常肝体积>800 cm3<18 Gy分3次,这些剂量是安全的。肝功能为Child-Pugh B者,肝脏对射线的耐受剂量明显下降。由于亚洲肝细胞肝癌患者常伴有肝硬化和脾功能亢进,导致胃肠道静脉扩张和凝血功能较差,胃肠道的放射耐受剂量低于RTOG的推荐剂量。韩国报道,123例肝细胞肝癌患者接受45 Gy分25次的3DCRT,23例(18.7%)出现上消化道出血,经胃镜证实,13例(10.6%)为放射线诱发的胃肠道出血。非SBRT的低大分割外放疗,利用LQ模式将其放疗剂量换算为BED,有乙肝感染患者的肝细胞α/β比值取8 Gy,肿瘤细胞α/β比值取12~15 Gy,作为剂量换算参考。

联合肝脏分隔和门静脉结扎的二步肝切除术(ALPPS),适合于预期残余肝脏体积不足30%~40%标准肝体积的患者。

④放疗技术的选择:

(四)术后治疗(转移复发防治)

2DRT已成历史,3DCRT已经普及。实践证明,在肝脏呼吸动度<1 cm情况下可以用C型臂加速器调强放疗不能手术切除的肝癌。HT的优点是适用于多靶区治疗,且具有较好的剂量学分布优势。SBRT主要适用于小肝癌,在大肝癌或癌栓上的应用也有所报道。质子、重离子等粒子治疗肝细胞肝癌已逐步开展,其不良反应小,但目前尚缺少疗效比较的临床研究。肝癌的放疗究竟选择哪一种放疗技术,以国内放疗界现状而言,通常不是取决于医生,而是取决于每家医院所拥有的放疗设备。理论上说,IGRT可提高治疗疗效,临床上已经有相关报道。对肝细胞肝癌伴有门静脉和(或)下腔静脉癌栓的患者,接受IGRT患者的中位生存期15.5个月,而3DCRT为10.5月(P=0.005);韩国也有类似报道,IGRT可明显提高患者生存率,并减少放疗次数。HT最适合多发病灶的肝细胞肝癌患者,韩国报道利用HT技术治疗同时存在肝内和肝外病灶(肺、肾上腺、软组织转移)的患者,每个病例平均3.5个病灶,结果显示中位生存期为12.3个月,放疗病灶的1年LC率为79%,且没有4级的不良反应。

肝癌手术切除后5年肿瘤复发转移率高达40%~70%,一旦发现肿瘤复发,根据肿瘤复发的特征,可以选择再次手术切除、局部消融、TACE、放疗或系统治疗等,延长患者生存期。

SBRT用于小肝癌的治疗,必须满足以下条件:4DCT的影像引导或肿瘤追踪系统;非常精确的体位固定;放疗前的个体化图像校正;放射线聚焦到肿瘤及肿瘤外放疗剂量跌落快。粒子治疗肝细胞肝癌已有不少报道。美国报道,局限于肝内的76例肝细胞肝癌患者(平均最大经5.5 cm)接受质子放疗,其3年PFS率为60%,无明显不良反应。44例局限肝内的肝细胞肝癌,中位最大径5 cm (1.9~12.0 cm),放疗58 Gy分15次,2年OS率为63.2%。一篇Meta分析包括了70篇粒子治疗肝细胞肝癌的临床研究,患者生存率高,不良反应小。目前尚缺乏高质量的临床研究支持粒子治疗肝细胞肝癌较光子有生存优势。

二、肝移植术

呼吸运动是导致肝脏肿瘤在放疗过程中出现位移和形变的主要原因,器官运动引起的CTV内边界位置变化,称为ITV。目前,多种技术已用于减少呼吸运动带来的ITV变化,这些技术覆盖了肝癌放疗从靶区勾画到治疗评估的各个环节。以照射过程为例,常用技术包括门控技术、实时追踪技术、呼吸控制技术和4DCT技术等。不管使用哪项技术,利用腹部加压能够简单易行地减少肝脏的呼吸动度,腹部加压的部位应该在剑突与脐连线的上半部,可以最大程度减少肝脏的呼吸动度。

(一)肝癌肝移植适应证

⑤是否需要结合其他治疗手段

肝移植是肝癌根治性治疗手段之一,尤其适用于有失代偿肝硬化背景、不适合切除的小肝癌患者。但目前临床数据显示肝移植并未明显降低术后总体生存率和无瘤生存率。

a.与手术的结合:对局限于肝内的大肝癌如果不宜手术切除者,通过TACE、放疗的综合治疗,使肿瘤缩小或降期,可让一部分患者获得手术切除机会,从不能根治到获得根治。对R2切除者的外放疗是否有生存优势未见报道;对肝门区的肝内肿瘤,手术切缘<1 cm,术后辅助放疗可降低复发率,提高OS率和DFS率;对等待肝移植的肝细胞肝癌患者,放疗可以延缓肿瘤进展或降期,是安全有效的衔接治疗。

(二)肝癌肝移植术后复发预防

b.与TACE的结合:TACE可以栓塞肿瘤的动脉血供,减少肿瘤负荷,延缓肿瘤的进展。TACE和外放疗结合,可提高肿瘤控制率和延长患者生存期,Meta分析显示介入治疗结合外放疗,其3年OS率较单纯介入提高10%~28%。韩国多中心回顾性分析显示,78.4%接受外放疗的肝细胞肝癌患者,都接受过TACE。对肝内肿瘤伴有动静脉瘘的患者,外放疗可使20%患者动静脉瘘消失,从而继续接受介入治疗。对伴有肝外转移者,可对肝内病灶进行TACE,肝外病灶进行外放疗,以减轻患者症状。研究显示肝内病灶TACE 2周后进行外放疗,可出现轻度的肝功能异常,但CTCAE的≥3级肝损伤仅2.5%;因此建议TACE 2周后便可以进行外放疗。

肝癌肝移植术后的肿瘤复发明显减低了移植后生存率。减少移植后早期钙调磷酸酶抑制剂的用量可能降低肿瘤复发率。肝癌肝移植采用mTOR抑制剂的免疫抑制方案亦可能预防肿瘤复发,提高生存率;但尚需多中心随机临床研究的进一步证实。

c.与动脉灌注化疗的结合:韩国2个肿瘤治疗中心的回顾性研究,将Ⅲ或Ⅳ期肝细胞肝癌患者进行配对分析,比较了106例经肝动脉灌注氟尿嘧啶和顺铂局部化疗结合同步外放疗,和106例未接受肝动肪灌注化疗的单纯放疗患者,其中位生存期分别为11.4个月和6.6个月,两组生存曲线有显著差异(P=0.02)。对中晚期肝细胞癌患者,外放疗结合氟尿嘧啶动脉灌注可能有生存获益。

三、局部消融术

d.与分子靶向药物的结合:亚太地区临床试验显示,索拉菲尼可以延长晚期肝细胞肝癌患者OS期约3个月,放疗亦能提高肿瘤LC率和延长生存期。Ⅱ期临床研究显示,索拉菲尼联合外放疗疗效未有提高,而不良反应却增加,因此肝内病灶放疗必须谨慎联合使用索拉菲尼。

尽管外科手术是肝癌的首选治疗方法,但因肝癌患者大多合并有肝硬化,或者在确诊时大部分患者已达中晚期,能获得手术切除机会的患者约20%~30%。

e.放疗中抗肝炎病毒治疗:韩国报道48例乙肝病毒感染并发肝细胞肝癌的患者接受外放疗,16例放疗前和放疗中服用拉米夫定,32例未服用抗病毒药物,结果显示未抗病毒组发生21.8%(7/32)乙肝病毒复制,抗病毒组则未发生病毒复制,两组乙肝活动发生率有显著差异。因此,对于HBV-DNA阳性的肝癌患者建议应用核苷类药物(NAs)抗病毒治疗,并优先选择恩替卡韦(ETV)或替诺福韦酯(TDF)治疗,防止乙肝病毒复制活跃。

近年来广泛应用的消融手段主要包括射频消融(RFA)、微波消融(MWA)、冷冻治疗、高功率超声聚焦消融(HIFU)以及无水乙醇注射治疗(PEI)等。

(3)放射诱发肝损伤的诊断:

(一)局部消融治疗适应证

对肝内肿瘤的放疗,可能诱发不同程度的肝损伤,轻者表现为Child-Pugh评分上升、转氨酶上升,严重者可以出现RILD。RILD是肝脏放疗的剂量限制性并发症,尤其是肝癌伴肝硬化患者。RILD诊断标准仍然采用1992年Lawrence的定义,分典型性和非典型性两种类型:①典型RILD:碱性磷酸酶(AKP)升高>2倍,无黄疸,排除肿瘤进展导致腹水、肝肿大。②非典型RILD:转氨酶超过正常最高值或治疗前水平的5倍。RILD必须与药物性肝炎、介入治疗引起的肝损伤、病毒性肝炎急性发作、梗阻性黄疸和肝内肿瘤进展等情况进行鉴别。一旦发生RILD,死亡率极高。因此,先前存在肝病的肝癌患者选择放疗时必须谨慎。

单个肿瘤直径≤5.0cm;或肿瘤结节不超过3枚、最大肿瘤直径≤3.0cm;

(4)随访:

无血管、胆管和邻近器官侵犯以及远处转移;

肝细胞肝癌放疗后随访观察内容:受照射肿瘤的LC情况;正常肝组织的不良反应并给予及时处理;放射野外的肿瘤进展情况。放疗后1.5月随访1次,以后每隔3个月随访1次,2年后原发灶和转移灶都控制良好的情况下,每半年随访1次。

肝功能分级为Child—Pugh A或B级的肝癌患者,可获得根治性的治疗效果;

①影像学的变化:放疗过程中和放疗结束时肿瘤体积多保持SD,较少出现肿瘤缩小,尤其介入治疗后碘油沉积,肿瘤是否存活更加难定。采用不同评标准和在不同时间评价,其结果往往也不一样。Price等分析了26例行肝癌SBRT的患者,以RECIST评价放疗效果,放疗后12个月CR者占15%,以EASL标准评价,CR者占50%;RECIST标准评价为PR 9例,SD 1例,但以EASL标准评价则为CR,明显的缓解出现在放疗结束后9个月。因此,肝细胞肝癌SBRT的疗效评价EASL标准要优于RECIST标准。此外,根据SBRT作为原位肝移植术的"桥梁"治疗的临床研究结果,分析SBRT后肿瘤组织的病理学特点,pCR达27%;然而,大部分SBRT临床研究的LC率为70%~100%,这与SBRT后肿瘤细胞坏死需要相当长的时间有关;影像学评价的中位随访时间为12~24个月,而肝移植往往在SBRT后4~7个月进行,可见评价时间不同疗效也有可能不同。因此,评价SBRT真实疗效需要仔细连续动态观察,直到肿瘤进展。

对于不能手术切除的直径3.0~7.0cm的单发肿瘤或多发肿瘤,可联合TACE。

放疗后肝实质的组织病理学特征为血管闭塞性疾病。Olsen等报道2例SBRT后行手术切除的患者,放射性肝损伤的病理学表现为病灶区伴中央小叶堵塞和纤维化的血管闭塞性疾病,同时放射肝实质区和非照射肝实质区的界线清晰。由此,受照射肝实质在CT上往往表现为边界清楚的低密度区,称为肝实质对放射线的反应;这个区域与周围肝实质界线清晰,增强CT时通常表现为门静脉期或延迟期增强。根据动态增强CT评价伴肝硬化患者放射诱导的肝实质反应,开始的中位时间为治疗后3个月,高峰期为治疗后6个月,治疗后9个月开始消失,至少1/3患者在治疗后12个月甚至更长的时间保留这些变化。需要注意的是,这种变化不要误认为是LR,因为SBRT后肿瘤活性存在的时间与该时间窗有重叠。

(二)常见消融方法

②实验室检查:放疗前后必须完成血常规、血生化、出凝血酶原时间等检验;如果肿瘤标志物(AFP、CA199、CEA)升高,也必须随访这些指标;HBV-DNA在放疗前必查,放疗后视情况(放疗前升高者,口服抗病毒治疗药物后需要监测,1次/月)。

RFA:是肝癌微创治疗的最具代表性消融方式,其优点是操作方便、住院时间短、疗效确切、费用相对较低,特别适用于高龄患者。对于直径≤3.0cm肝癌患者,RFA的无瘤生存率略逊于手术切除。与PEI相比,RFA具有根治率高、所需治疗次数少和远期生存率高的显著优势。

③为排除肝外转移,有条件者可以推荐全身PET-CT检查。

MWA:是我国常用的热消融方法,在局部疗效、并发症发生率以及远期生存方面与RFA相比,都无明显差异。其特点是消融效率高、避免RFA所存在的“热沉效应”。

3.内放疗:

PEI:适用于直径≤3.0cm肝癌的治疗,局部复发率高于RFA,但PEI对直径≤2.0cm的肝癌消融效果确切,远期疗效类似于RFA。PEI的优点是安全,特别适用于癌灶贴近肝门、胆囊及胃肠道组织,而热消融治疗(RFA和MWA)可能容易造成损伤的情况下。

文献报道的原发性肝癌内放疗包括(90)Y玻璃微球疗法、(131)I单克隆抗体、放射性碘化油、(125)I粒子植入。(90)Y玻璃微球经过肝动脉进入肿瘤血管,发出β射线,杀灭肿瘤。国外回顾性研究比较86例BCLC分期为B期的肝细胞肝癌患者,42例接受常规介入治疗,44例接受(90)Y微球疗法,OS期分别为18.0个月和16.4个月(P>0.05)。对BCLC分期为C期的肝细胞肝癌患者,如果伴发门静脉主干癌栓则接受常规介入栓塞治疗有风险;由于(90)Y玻璃微球不通过栓塞肿瘤血管而发挥作用,因而具有优势。也有报道采用(90)Y玻璃微球作为肝移植前肝源等待期的衔接治疗。总体而言,常规碘油介入栓塞化疗和(90)Y玻璃微球疗法的OS期相似。对肿瘤内伴有动静脉瘘的患者不宜使用(90)Y玻璃微球。目前,(90)Y玻璃微球治疗肝细胞肝癌缺乏多中心随机对照的临床研究,回顾性分析未显示出明显优势,以及存在核素放射性衰减及防护问题。国内90Y玻璃微球的应用尚未经过SFDA批准,在BCLC的分期和诊治指南中,亦未推荐(90)Y用于肝细胞肝癌的治疗。

完全消融后应定期随访复查,通常情况下每隔2~3个月复查肿瘤标志物、彩色多普勒超声、MRI或CT,以便及时发现可能的局部复发病灶和肝内新发病灶。

放射性粒子植入是局部治疗肝细胞肝癌的一种有效方法,放射性粒子可持续产生低能X射线或γ射线,在肿瘤组织或受肿瘤侵犯的管腔(门静脉、下腔静脉或胆道)内植入放射性粒子后,通过持续低剂量辐射,最大程度杀伤肿瘤细胞。(125)I粒子植入技术包括组织间植入、门静脉植入、下腔静脉植入和胆道内植入,分别治疗肝内病灶、门静脉癌栓、下腔静脉癌栓和胆管内癌或癌栓。方主亭等采用血管内植入(125)I粒子条及支架联合介入栓塞治疗223例肝癌合并门脉主干癌栓患者,给予癌栓的放射剂量为(150.4±4.6) Gy (范围138.6~159.9 Gy),中位生存期为(505.8±45.8) d,术后1、2年OS率分别为53.3%、36.9%。

对治疗后有肿瘤残留者,可以进行再次消融治疗;若2次消融后仍有肿瘤残留,视为消融治疗失败,应放弃消融疗法,改用其他疗法。

目前,国际通用巴黎系统标准要求植入的放射源活度均匀、相互平行、距离相等,各源中心应处于同一平面,这就必须有内放疗计划系统的引导。但即便有治疗计划系统,由于穿刺植入途径可能存在阻挡或需避开周围敏感组织以及操作手法误差,很难做到肿瘤靶区,尤其是边缘区剂量的绝对均匀。此外,除(125)I粒子条腔内植入外,组织间粒子植入后移位、迁徙甚至异位栓塞等并发症,同样缺乏有效防治措施。其他国家的肝细胞肝癌诊治指南未推荐(125)I内放疗。

四、TACE治疗

肝内胆管细胞癌

TACE治疗目前被公认为肝癌非手术治疗的最常用方法之一。

肝内胆管细胞癌是指起源于二级胆管及其分支上皮的腺癌。

(一)TACE适应证

1.推荐:

IIb期、IlIa期和IIIb期的部分患者,肝功能分级Child-Pugh A或B级,ECOG评分0~2;

(1)小的肝内胆管细胞癌不宜外科手术切除者,应该考虑SBRT;循证等级C1;(2)不能手术切除的肝内胆管细胞癌,可以接受外放疗或放化疗结合的综合治疗;循证等级B1;(3)对R0切除的肝内胆管细胞癌,不必术后辅助放化疗;R1或R2切除者术后放化疗可以延长患者生存期;循证等级C1。

可以手术切除,但由于其他原因(如高龄、严重肝硬化等)不能或不愿接受手术的Ib期和Ila期患者;

2.各病期接受外放疗的获益情况:

澳门新萄京8522,多发结节型肝癌;

(1)小病灶ICC的SBRT:肝内胆管细胞癌容易出现淋巴结转移和沿肝内胆管浸润性生长,符合SBRT指征的病例不多。美国Mayo诊所报道10例肝内胆管细胞癌接受45~60 Gy分3~5次的SBRT,随访中位时间14个月,LC率为100%,失败的主要原因是放射野外的肝转移病灶复发或肝外播散。另一篇报道34例不宜手术切除的肝内胆管细胞癌接受SBRT,30 Gy分3次,LC率79%,中位生存期17个月,3级不良反应发生率12%。理论上,肝内胆管细胞癌的放射敏感性不及肝细胞肝癌,这是因为胆管细胞癌的α/β比值低于肝细胞肝癌,对于α/β比值越低的,其大分割放疗受益越大。对不宜手术切除的早期肝内胆管细胞癌,应该考虑SBRT。

门静脉主干未完全阻塞,或虽完全阻塞但肝动脉与门静脉间代偿性侧支血管形成;

(2)不能手术切除的肝内胆管细胞癌的放疗:复旦大学中山医院回顾性分析84例不能手术切除的肝内胆管细胞癌,35例接受放疗,49例不接受放疗;放疗组中位生存期9.5个月,1、2年OS率分别为38.5%、9.6%,而非放疗组患者分别为5.1个月、16.4%、4.9%(P=0.003);多因素分析显示是否接受放疗是预后影响因素,肝内肿瘤位于或靠近肝门区放疗效果优于周围型患者。美国Lawrrence选择46例肝内胆管细胞癌,患者的入选标准包括预计生存超过12周、ECOG评分≤2分、肝肾功能正常、骨髓储存功能好、≥15%正常肝不在放射野中,放射性肝损伤概率<10%。患者经3DCRT和动脉灌注氟尿嘧啶化疗的中位生存期达13.3个月,OS率优于历史对照。美国多中心Ⅱ期临床研究,用质子放疗37例肝内胆管细胞癌,肿瘤的中位最大径为6 cm (2.2~10.9 cm),放疗剂量为67.5 Gy分15次,2年OS率为46.5%,LC率为94%。

肝肿瘤破裂出血或肝动脉-门静脉分流造成门静脉高压出血;

(3)手术切除后肝内胆管细胞癌的放疗

控制局部疼痛、出血以及栓堵动静脉瘘;

①R0切除:153例肝内胆管细胞癌R0切除,93例(60.8%)术后复发,仅16例(17.2%)复发部位在切缘2 cm以内或淋巴转移区。由于这些部位属于术后辅助放疗区域,因此术后放疗很难降低复发率。Meta分析表明,R0切除的肝内胆管细胞癌术后辅助放化疗不能改善预后。

肝癌切除术后,DSA造影可以早期发现残癌或复发灶,并给予介入治疗。

②R1切除:中国医学科学院肿瘤医院报道38例肝内胆管细胞癌邻近大血管,无切缘切除(null-margin resection:一种特殊的R1切除方式),14例术后接受50~60 Gy的IMRT,24例未接受放疗,放疗组中位生存期21.8个月,未放疗组仅15.0个月,两组生存曲线差别显著(P=0.049)。

(二)禁忌证

③R2切除:复旦大学中山医院回顾性分析1990-2008年90例肝内胆管细胞癌,初诊即存在影像学上的腹腔淋巴结转移,给予肝内病灶手术切除,24例接受术后转移淋巴结的常规分割放疗,剂量为34~60 Gy (中位数50 Gy),66例术后不放疗;放疗组淋巴结CR和PR分别为37.5%(9/24)和37.5%(9/24),放疗组中位生存期为19.1个月,未放疗组为9.5个月(P=0.011);放疗组与未放疗组患者死于淋巴结转移分别为12.5%和16.7%(P>0.05),但未放疗组患者肝内转移病灶复发者多见。

肝功能严重障碍(Child-Pugh C级),包括黄疸、肝性脑病、难治性腹水或肝肾综合征;

3.放疗技术:

凝血功能严重减退,且无法纠正;

肝内胆管细胞癌的放疗技术和肝细胞癌大致一样(见肝细胞癌放疗技术),但在放射野的确定与其他治疗结合方面略有不同。

门静脉主干完全被癌栓栓塞,且侧支血管形成少;

(1)放射野的确定:对肝内不能手术切除的胆管细胞癌,GTV为肝内的病灶,如果伴有淋巴结转移,则必须包括淋巴引流区;如果没有淋巴结转移的患者,CTV是否扩大到淋巴引流区,尚无临床依据。肝内胆管细胞癌GTV至CTV外扩5~8 mm。

合并活动性肝炎或严重感染且不能同时治疗者;

(2)放疗中是否结合化疗或介入治疗:尽管肝内胆管细胞癌缺少化疗或介入治疗的高级别临床试验,对比历史资料,化疗或介入栓塞化疗,可延长患者生存期。化疗或介入治疗结合外放疗也缺少高级别循证医学证据,但就目前的报道,化疗结合外放疗,患者生存期可能最长。化疗药物可作为放射增敏,也可减少远处转移,值得我们进一步研究。

肿瘤远处广泛转移,估计生存期<3个月者;

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恶液质或多器官功能衰竭者;

肿瘤占全肝比例≥70%癌灶(如果肝功能基本正常,可考虑采用少量碘油乳剂分次栓塞);

外周血白细胞和血小板显著减少,白细胞<3.0×109/L(非绝对禁忌,如脾功能亢进者,与化疗性白细胞减少有所不同),血小板<50×109/L;

肾功能障碍:肌酐>2mg/dl或者肌酐清除率<30ml/min。

(三)随访及TACE间隔期间治疗

一般建议第一次TACE治疗后3~6周时复查CT和(或)MRI、肿瘤相关标志物、肝和肾功能及血常规检查等;若影像学检查显示肝脏瘤灶内的碘油沉积浓密、瘤组织坏死并且无增大和无新病灶,暂时不做TACE治疗。

至于后续TACE治疗的频率应依随访结果而定,主要包括患者对上一次治疗的反应、肝功能和体能状况的变化。

五、放疗

(一)外放疗适应证

伴有门静脉/下腔静脉癌栓或肝外转移的IIIa期、IIIb期肝癌患者,多属于姑息性放疗,有一部分患者肿瘤缩小或降期,可获得手术切除机会。

肝外转移包括淋巴结转移、肺转移、骨转移、肾上腺转移、脑转移、腹膜和胸腔内膜转移等,也可用于等待肝癌肝移植前的治疗。

对肝外转移的患者,外放疗可减轻疼痛、梗阻或出血等症状,使肿瘤发展减缓,从而延长生存期。

中央型肝癌切缘距肿瘤≤1.0cTn的窄切缘术后可以辅助放疗。

(二)内放疗

放射性粒子植入是局部治疗肝癌的一种有效方法,包括90Y微球疗、单克隆抗体、放射性碘化油、125I粒子植入等。

放射性粒子可持续产生低能X射线、v射线或p射线,在肿瘤组织内或在受肿瘤侵犯的管腔(门静脉、下腔静脉或胆道)内植入放射性粒子后,通过持续低剂量辐射,最大程度杀伤肿瘤细胞。

六、全身治疗

对于没有禁忌证的晚期肝癌患者,全身治疗可以减轻肿瘤负荷,改善肿瘤相关症状,提高生活质量,延长生存时间。

(一)分子靶向药物

多靶点酪氨酸酶抑制剂:索拉非尼、乐伐替尼、瑞戈非尼、舒尼替尼、布立尼布、利尼伐尼;

血管内皮生长因子受体(VEGFR)拮抗药:阿西替尼、阿帕替尼、西地尼布;

VEGF/VEGFR单抗:雷莫芦单抗、贝伐单抗等;

表皮生长因子受体抑制剂:厄罗替尼、西妥昔单抗等。

(二)系统化疗

www.8522.com,传统的细胞毒性药物,包括阿霉素、表阿霉素、氟尿嘧啶、顺铂和丝裂霉素等,在肝癌中的单药或传统联合用药有效率均不高,且不良反应大,可重复性差。

根据EACH研究后期随访的数据,含奥沙利铂的FOLFOX4方案在整体反应率、疾病控制率、无进展生存期、总生存期方面,均优于传统化疗药物阿霉素,且耐受和安全性较好。

因此,奥沙利铂在我国被批准用于治疗不适合手术切除或局部治疗的局部晚期和转移性肝癌。

(三)免疫治疗

免疫调节剂:干扰素α、胸腺肽α1(胸腺法新)等;

免疫检查点阻断剂:细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)阻断剂;程序性死亡受体1(PD—1)/PD—L1阻断剂等;肿瘤疫苗(树突状细胞疫苗等)

细胞免疫治疗:细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)等。

(四)中医药治疗

除了采用传统的辨证论治、服用汤剂之外,我国药品监督部门业已批准了若干种现代中药制剂如槐耳颗粒、康莱特、华蟾素、榄香烯、肝复乐等用于治疗肝癌,具有一定的疗效。

(五)抗病毒治疗及其他保肝治疗

合并有HBV感染且复制活跃的肝癌患者,El服核苷(酸)类似物抗病毒治疗非常重要。宜选择强效低耐药的药物如恩替卡韦、替比夫定或替诺福韦酯等。

TACE治疗可能引起HBV复制活跃,目前推荐在治疗前即开始应用抗病毒药物。抗病毒治疗还可以降低术后复发率。因此,抗病毒治疗应贯穿肝癌治疗的全过程。

肝癌患者在自然病程中或者治疗过程中可能会伴随肝功能异常。因此,应及时适当地应用保肝药物,如异甘草酸镁注射液(甘草酸二铵肠溶胶囊)、复方甘草酸苷、还原型谷胱甘肽、多磷脂酰胆碱等;抗炎治疗药物如广谱水解酶抑制剂乌司他丁等;利胆类药物如腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸等。这些药物可以保护肝功能、提高治疗安全性、降低并发症、改善生活质量。

原标题:一份诚意满满的肝癌治疗总结返回搜狐,查看更多

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